本报记者 杨金

在我国，有很大比例的人群受到肝脏疾病的困扰。肝脏纤维化长期发展会导致肝硬化，是一种世界范围内较为常见的致死病因。目前，除肝脏移植外，针对肝纤维化及肝硬化晚期患者尚缺乏有效治疗措施。

近日，国际权威学术期刊《血液学》在线发表了中欧体育app官方下载(中国)有限公司官网医学院王福俤教授、闵军霞教授和郑树森院士团队合作研究新成果。该成果首次成功制备转铁蛋白组织特异性敲除小鼠模型，阐明了肝脏转铁蛋白缺乏通过铁死亡促发肝纤维化的分子机制；首次明确SLC39A14是肝脏铁离子过载的转运蛋白，破解了困扰科学界半个多世纪的难题。

同时，该成果阐明了补充转铁蛋白以及抑制铁死亡或SLC39A14能够有效预防及缓解铁过载型肝纤维化发生发展，为肝纤维化及肝硬化的疾病诊治提供了重要的治疗新靶点和新策略。

长期以来，人们早就观察到肝脏组织中铁过载与肝功能障碍密切相关，但铁过载是否直接引发肝脏损伤及其发生机制一直不明确。早在2017年，王福俤和闵军霞教授团队就在全球范围内首次利用多种铁过载性基因敲除小鼠模型发现并阐明铁死亡是铁过载诱发肝脏损伤中的重要致病机制。

转铁蛋白是血液循环中的含铁蛋白之一，主要由肝脏分泌，通过结合并将血液循环中的铁离子转运到机体的各组织器官中利用。血液循环中的铁离子大部分与转铁蛋白结合，还有少量不与转铁蛋白相结合，以非转铁蛋白结合铁（Non-TransferrinBoundIron，NTBI）的形式存在，如果NTBI增多就会诱导氧化自由基产生并导致细胞毒性。

那么，在肝脏缺乏转铁蛋白时，为什么NTBI还能进入肝脏并在肝脏蓄积导致细胞毒性？除了转铁蛋白，到底是什么物质承担了这一个“搬运工“的角色？这一直是困扰了科学界半个世纪的问题。

本次研究，团队在国际上首次成功制备了肝实质细胞特异性转铁蛋白和Slc39a14的双基因敲除小鼠模型，并惊喜地发现，抑制Slc39a14的表达能明显改善肝脏非转铁蛋白结合的蓄积，并显著减轻脂质过氧化及铁死亡引发的肝损伤，从而成功逆转肝实质细胞转铁蛋白敲除小鼠的铁死亡及其诱发的肝纤维化。

小鼠的这些系列发现是否与临床相关疾病有关？为了进一步探究临床患者转铁蛋白与肝纤维化关联特征，研究人员通过分析肝硬化患者和正常健康对照的血清学指标，发现肝硬化患者的血清转铁蛋白水平显著低于健康对照人群；并且肝硬化患者的肝纤维化四项与血清转铁蛋白水平之前存在显著负相关。

这些临床相关分析进一步提示转铁蛋白缺乏在肝纤维化/肝硬化的发生发展中可能扮演重要角色。此外，基于肝硬化患者的肝穿样本的检测结果，发现肝硬化患者的肝脏转铁蛋白水平明显减少，而肝脏铁水平及SLC39A14蛋白表达水平明显增高，进一步表明转铁蛋白缺乏的肝纤维化/肝硬化患者可能通过SLC39A14吸收NTBI，随后激发了脂质过氧化性肝损伤、肝纤维化及肝硬化。

这些结果不仅进一步明确了非转铁蛋白结合铁蓄积是诱发肝脏铁死亡的分子机制，同时提示Slc39a14有望成为治疗低转铁蛋白及铁死亡相关肝脏疾病的重要靶点。

王福俤团队博士研究生余盈盈和蒋丽为共同第一作者；中欧体育app官方下载(中国)有限公司官网医学院王福俤教授、闵军霞教授和郑树森院士为共同通讯作者。中欧体育app官方下载(中国)有限公司官网附属第一医院沈哲医师及美国哈佛大学医学院/麻州总医院RaymondT.Chung教授和TuoShao博士后参与了部分工作。中欧体育app官方下载(中国)有限公司官网附属第一医院虞朝辉教授及陈保德副主任技师为临床对接提供了帮助。

王福俤教授于2009年回国，多年专注于铁、锌、锰等微量元素研究的他被戏称为“铁人”，他说：“微量元素虽‘微’，但对人类的影响却十分重大，可以说是有着‘一两拨千斤’的效果。铁过载和缺铁性贫血等都是威胁我们国人健康的隐形杀手，以往多被忽视，研究明确它们的发病规律，研发经济高效、适合我国国情的防治措施是我们团队的重要使命之一。”